Tác nhân gây bệnh: ký sinh trùng sốt rét thuộc chi Plasmodium (ngành Apicomplexa). Ở người, bệnh sốt rét gây ra bởi 5 loài: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax và Plasmodium knowlesi.
Nguy hiểm hơn cả là Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax. Hai loài còn lại (Plasmodium ovale, Plasmodium malariae) cũng gây bệnh nhưng ít tử vong hơn. Riêng loài Plasmodium knowlesi, phổ biến ở Đông Nam Á, gây bệnh sốt rét ở khỉ nhưng cũng có thể gây bệnh nặng ở người.
Ký sinh trùng sốt rét không tồn tại ở môi trường bên ngoài, chỉ tồn tại trong máu người và trong cơ thể muỗi truyền bệnh
Trung gian truyền bệnh: muỗi Anopheles
Trên thế giới có khoảng 422 loài Anopheles nhưng chỉ có khoảng 70 loài truyền bệnh sốt rét, trong đó khoảng 40 loài là muỗi truyền bệnh chính. Ở Việt Nam có 15 loài Anopheles truyền bệnh, trong đó có 3 loài truyền bệnh chính là Anopheles minimus, Anopheles dirus và Anopheles epiroticus.
Muỗi Anopheles minimus phân bố ở vùng rừng núi toàn quốc có độ cao dưới 1000 mét, phát triển mạnh vào đầu và cuối mùa mưa. Muỗi Anopheles dirus phân bố ở vùng rừng núi từ 20 vĩ độ Bắc trở vào Nam, phát triển mạnh vào giữa mùa mưa. Muỗi Anopheles epiroticus phân bố ở vùng ven biển nước lợ Nam Bộ.
Bệnh sốt rét phát triển quanh năm, các tỉnh rừng núi phía Bắc sốt rét phát triển cao nhất vào đầu và cuối mùa mưa. Ở các tỉnh miền Trung, Tây Nguyên và Đông Nam Bộ, sốt rét phát triển cao trong suốt mùa mưa.
Sau khi muỗi truyền bệnh đốt và hút máu người bệnh có giao bào, giao bào đực và cái sẽ kết hợp trong dạ dày muỗi thành noãn. Noãn chui qua thành dạ dày và tạo thành kén ở mặt ngoài dạ dày, tại đây ký sinh trùng phát triển tạo thành hàng nghìn ký sinh trùng non gọi là thoa trùng. Khi kén vỡ giải phóng thoa trùng, thoa trùng di chuyển lên tập trung trong tuyến nước bọt của muỗi. Ở nhiệt độ môi trường từ 20-300C, sau 10 ngày, ký sinh trùng hoàn thành chu kỳ phát triển hữu tính trong cơ thể muỗi và có thể truyền bệnh đến khi muỗi chết. Ở nhiệt độ này, muỗi có thể sống được khoảng 4 tuần.
Ổ chứa: người là ổ chứa duy nhất của ký sinh trùng sốt rét
Thời kỳ lây truyền:
Thời gian từ cơn sốt đầu tiên đến khi xuất hiện giao bào trong máu là 2-3 ngày đối với Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale và từ 7-10 ngày với Plasmodium falciparum. Bệnh nhân còn là nguồn lây khi còn giao bào trong máu.
Những bệnh nhân không được điều trị hoặc điều trị không triệt để có thể là nguồn lây cho muỗi tới trên 3 năm đối với Plasmodium malariae, 2 năm đối với Plasmodium vivax và 1 năm đối với Plasmodium falciparum.
Máu dự trữ nhiễm ký sinh trùng sốt rét có thể truyền bệnh trong ít nhất 1 tháng.